نشئت كلية الطب بجامعة الحدود الشمالية عام (1427هــ-2007 م) بعد الزيارة التاريخية لخادم الحرمين الشريفين الملك عبدالله بن عبدالعزيز آل سعود رحمه الله لمنطقة الحدود الشمالية، حيث تم خلال الزيارة تأسيس جامعة الحدود الشمالية وإنشاء عدداً ‏من الكليات كان أحدها كلية الطب بمدينة عرعر وتعتبر أول كلية طب بمنطقة الحدود الشمالية. وقد تم قبول الدفعة الأولى و عددها 30 طالباً و 30طالبة حيث تم ‏اعتماد برنامج بكالوريوس ‏الطب البشري من جامعة الملك عبدالعزيز بجدة‏ ليكون المنهج المعتمد في تدريس المقررات المختلفة، ‏بحيث يتم تدريس المواد الطبية الأساسية يليه تدريس مقررات السنوات السريرية ثم سنة تدريبية تسمى سنة الامتياز . ‏يعتمد نظام الدراسة في السنة الأولى والثانية النظام الفصلي وفي السنوات التالية من الثالثة إلى السادسة نظام الدورات القصيرة (modules) حيث ‏يتفرغ الطالب لإتمام دراسة مقرر واحد في فترة محددة والانتهاء منه قبل بدء دراسة المقرر الذي يليه . يدرس الطلاب في مبنى العلوم بكلية المعلمين سابقاً والطالبات يدرسن في مجمع الكليات الصحية للبنات بحي المساعدية وفي عام1433هـ تم انتقال طلاب وطالبات العلوم السريرية لمبنى الشؤون السريرية لكلية الطب بجوار مستشفى الأمير عبدالعزيز بن مساعد، علماً بأن مبنى كلية الطب الجديد والمستشفى الجامعي في الحرم الجامعي لازال قيد الإنشاء. ونظراً لعدم توفر مستشفى جامعي ‏ولأهمية وجود مستشفى تعليمي لطلبة كلية الطب فقد تم عام 1433هـ بحضور سمو الأمير عبدالله بن عبدالعزيز بن مساعد أمير منطقة الحدود الشمالية رحمه الله ومعالي وزير الصحة الأسبق د. عبدالله الربيعة ومعالي مدير الجامعة  السابق ا.د. سعيد آل عمر توقيع اتفاقية تعاون بين جامعة الحدود الشمالية ممثلة بكلية الطب و وزارة الصحة ممثلة بمديرية الشئون الصحية بالمنطقة ولاتزال الاتفاقية سارية حتى الآن. وبهدف تطوير مناهج الكلية بما يتوافق مع متطلبات الاعتماد الأكاديمي واحتياجات سوق العمل تم تحديث الخطة الدراسية لبرنامج بكالوريوس الطب والجراحة عام 1437 هـ . ‏ولأهمية التبادل المعرفي والتعاون الدولي فقد قامت جامعة الحدود الشمالية بتوقيع اتفاقيات تعاون مع جامعة جورج واشنطن بالولايات المتحدة الأمريكية و جامعة روان الفرنسية لتدريب المتفوقين من طلاب وطالبات السنوات السريرية بكلية الطب خلال الإجازة الصيفية. ‏ولله الحمد فقد تميّز خريجو وخريجات كلية الطب بالجامعة وتحقيقهم سنوياً مراكز متقدمة بين أقرانهم في كليات الطب السعودية في اختبارات الرخصة الطبية السعودية (SMLE) المعدّ من قبل الهيئة السعودية للتخصصات الصحية وكذلك حصول النسبة العظمى منهم على قبول في برامج الدراسات العليا مثل البورد السعودي والبورد العربي كما التحق بعضهم بالبورد الكندي والبورد الأمريكي .